Sus primeros pasos profesionales fueron encaminados a ejercer la abogacía, aunque decidió ejercer de modelo para poder pagarse los estudios en la Universidad de Perusa. La vida glamourosa de modelo le hizo abandonar sus estudios de derecho.

En 1988, se trasladó a uno de los puntos neurálgicos de la moda europea, Milán, firmando para la prestigiosa firma Elite Model Management. En 1989 ya era una modelo aclamada en París e incluso al otro lado del Atlántico, Nueva York. Posó para Dolce & Gabbana y para la marca francesa Elle entre otras. Ese mismo año, Monica, toma clases de interpretación, para convertirse en actriz, como van haciendo modelos como Laetitia Casta o Estella Warren dando unos resultados muy satisfactorios.

Debuto en el cine italiano en "Vita coi fligi" (1990) y mas tade en el 92 hizo su debu en el cine americano con "Drácula".

Otras de sus peliculas son El apartamento (1996), Malena (2000), Astérix y Obélix: Misión Cleopatra (2002), Irreversible (2002), Lágrimas del sol (2003), Matrix Reloaded (2003), Matrix Revolutions (2003), La pasión de Cristo (2004), y Los Hermanos Grimm (2005), donde interpreta a "la reina más hermosa de todas".

En el 2006 realizo Sheitan, N - Napoleon, Le concile de Pierre y Shoot 'Em Up y en el 2007 Manuale d'amore 2, Sonia y Centricity.

Monica Bellucci, domina varios idiomas (el italiano, el francés y el inglés), los cuales habla con fluidez. Esto le ha servido para poder actuar en diversos idiomas sin dificultad.

Casada con el también popular actor Vincent Cassel en 1999, con quien ha coincidido en numerosas películas y del que tiene una hija de nombre Deva, nacida en 2004, que no la ha impedido seguir participando en distintas producciones cinematográficas.